Вильгельм Буш родился в маленькой деревне Видензаль недалеко от Ганновера (Нижняя Саксония). Его отец, Фридрих Буш, был мелким торговцем, мать Генриетта — домохозяйкой. Будучи ревностными протестантами, Буши всю жизнь стремились к благосостоянию и постарались дать всем своим детям хорошее образование.
Вильгельм Буш, старший из семи детей, покинул дом в девятилетнем возрасте и воспитывался у дяди, пастора Георга Клейне, и его жены Фанни в деревне Эбергётцен. Пастор Клейне давал уроки Вильгельму и другим детям. Среди его учеников был также сын богатого местного мельника Эрих Бахман, с которым и подружился юный Буш. Впоследствии эта дружба нашла отражение в его самом известном произведении «Макс и Мориц» (1865).
Буш нечасто общался с родителями. Путь верхом от Видензаля до Эбергётцена занимал три дня, поэтому отец навещал Вильгельма всего два-три раза в год, а сам он побывал в родном доме один раз, в 12 лет, и мать не сразу его узнала. Тем не менее, в 1847 году Вильгельм по желанию отца поступил в политехническое училище в Ганновере, чтобы учиться на механика. Но настоящей его страстью с детства было рисование и живопись, и в 1851 году, за несколько месяцев до окончания училища, юноша бросает учебу и поступает в Художественную академию в Дюссельдорфе. Через год он переезжает в Антверпен и учится в Королевской Академии изящных искусств до 1853 года.
На второй год жизни в Антверпене Вильгельм Буш заболел тифом. Чтобы оправиться от тяжелой болезни, ему пришлось прервать учебу и вернуться на родину. Год он провел дома и у дяди, собирая и изучая местный фольклор — сказки, легенды, песни, баллады, и возобновил изучение изобразительного искусства уже в Академии изящных искусств Мюнхена. Там он вступает в художественное объединение «Молодой Мюнхен» и с 1858 года начинает публиковать свои карикатуры в сатирических газетах «Летучие картинки» и «Мюнхенский лубок». Он сближается с 17-летней Анной Рихтер из купеческой семьи, но отец девушки отказывается выдать дочь замуж за безвестного художника без стабильного дохода. В 1862 году отношения Вильгельма с Анной прекращаются. Он на всю жизнь остается закоренелым холостяком, возвращается в деревню и лишь наездами посещает Мюнхен.
Первую настоящую популярность Бушу принес вышедший в 1865 году цикл иллюстрированных рассказов в стихах «Макс и Мориц» о дружбе двух мальчиков. До смерти художника книга выдержала 56 изданий и была продана в количестве 43 000 экземпляров. До сих пор она издается на разных языках и пользуется успехом во всем мире. Учителя, которые вначале приняли истории о малолетних озорниках в штыки, позже признавались, что «Макс и Мориц» оказали большое влияние на юное поколение. Буш также написал и проиллюстрировал юмористические версии немецких сказок «Ханзель и Греттель», «Храбрая Ленхен», «Мешок и мыши», «Две сестры», «Мальчик с пальчик» и христианских сюжетов «Святой Антоний Падуанский» (1870), «Набожная Елена» (1872) и «Патер Фелуциус» (1873).
Среди других его произведений — ставшие классикой детской литературы «Плих и Плюх» (1882), приключенческая серия о животных «Обезьяна Фиппс» (1879), «Ханс Хукебайн, несчастный ворон» (1870) и другие. Хотя Буш не писал специально для детей, в историю он вошел именно как автор детской литературы. Его озорные истории выглядят своего рода пародией на ханжески-поучительные книги для детей, популярные в его время.
Вильгельм Буш по праву считается самым значительным поэтом-сатириком второй половины XIX века, настоящим мастером гротеска. Он заложил основы юмористических рисованных рассказов, из которых впоследствии родился жанр комикса. Как полагает директор Вильгельма Буша в Ганновере Ханс Йоахим Найер (Hans Joachim Neyer), его находки и идеи использованы в творчестве американского мультипликатора Уолта Диснея.
Буш провел последние 9 лет своей жизни в родной деревне, в семье своей овдовевшей сестры Фанни. В 1896 году он перестал сочинять новые книги и спустя два года перебрался в Мехтгаузен, в пасторский дом, который служил своего рода приютом для престарелых. Причиной его смерти в 1908 году стало осложнение от простуды.
В дореволюционной России с произведениями Буша были хорошо знакомы все, кто изучал немецкий язык. На русский его переводил поэт Констатин Льдов (настоящее имя — Витольд-Константин Николаевич Розенблюм). Первая книга переводов Буша, сделанных Льдовым, вышла в 1890 году и называлась «Веселые рассказы про шутки и проказы».
В советское время Буша почти не переиздавали, хотя отдельные его произведения переводил С.Я. Маршак. Наиболее известно стихотворение «Плих и Плюх» в переводе Даниила Хармса (Даниила Ивановича Ювачева).
